海南省药品监督管理局关于印发《乐城先行区临床真实世界数据用于支持进口药品和医疗器械注册申报工作指南（试行）》的通知

乐城先行区临床真实世界数据用于

支持进口药品和医疗器械注册申报工作指南

（试行）

 

一、总则

（一）目的与依据

为规范和指导海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区（以下简称乐城先行区）内临床真实世界数据（RWD）在临床急需进口药品、医疗器械（以下统称特许药械）进口注册申报中的应用，提升真实世界证据（RWE）的质量与注册效率，加速全球创新药械进入中国市场、进一步惠及广大患者，依据《药品管理法》《医疗器械监督管理条例》《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》《国家药品监督管理局药品审评中心 海南省药品监督管理局 海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局开展药品真实世界研究工作实施办法》《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械临床真实世界数据应用前置沟通工作实施办法（试行）》等相关法规和技术指南，制定本指南。

（二）基本原则

在乐城先行区，申请人采用RWE支持特许药械注册，应遵循以下基本原则：

1.患者安全优先原则：在产品使用和数据收集的整个过程中，必须将患者的安全置于首位，建立完善的风险监测和控制体系。

2.伦理合规原则：研究方案需经伦理委员会审查批准，严格遵守《中华人民共和国个人信息保护法》等相关法律法规，充分保护受试者的权益、安全和隐私。

3.科学严谨原则：研究设计应科学合理，数据收集应真实、准确、完整、可靠，数据分析方法恰当，确保最终产生的RWE能够有效支持审评决策。

二、适用范围

（一）产品范围

本指南主要适用于已在境外上市、在国内有重大临床需求且在乐城先行区内通过特许进口使用的药械产品，经与国家药监局药品审评中心或国家药监局医疗器械技术审评中心沟通达成一致后，可参照本指南开展相关研究工作。

（二）应用场景

申请人可参考《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》等指导原则中的RWE应用情形，乐城先行区RWE通常可用于支持产品开展以下一种或多种注册研究：

1.作为传统临床试验的补充证据：可用于为产品的上市提供有效性或安全性的证据，也可用于补充各监管国家或地区对于临床证据要求的差异等；基于海外临床试验证据，乐城先行区RWE还可用于补充人种差异数据或与同类器械的差异性评价，为产品的上市前风险/收益评价提供信息。

2.支持治疗罕见病的产品快速上市：针对某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病，在传统临床试验数据尚不充分情况下，乐城先行区RWE可作为已有单组试验的外部对照，或者用于构建临床评价目标值；附带条件批准后，可用于确认产品的有效性，识别产品风险，进行产品风险/收益的再评价。

3.用于高风险产品的远期安全性和有效性评估：对于高风险产品，特别是市场上首次出现的高风险植入物，在上市前临床评价中，难以确认产品的远期疗效和风险，可利用乐城先行区RWE评估该类产品的远期安全和有效性，或支持附带条件批准产品注册证载明事项的完成。

4.为已上市的药械说明书或适应症变更提供证据：用于支持已上市产品新增或者修改适应症、适用范围、改变剂量、增加新的适用人群、添加实效比较研究的结果、增加安全性信息及说明书的其他修改等。

工作程序

（一）真研沟通交流

为提高注册效率和确定性，乐城先行区特许药械产品在进入国家药监局药品审评中心或国家药监局医疗器械技术审评中心、海南省药品监督管理局、海南博鳌乐城先行区国际医疗旅游先行区管理局共同建立的试点程序或前置沟通通道后，申请人可于完成真研方案设计后、研究开展中及注册申报前等阶段提请与药品监管机构进行沟通交流。

1.沟通会议类型

（1）方案专题会议：在撰写真研方案完成后，针对研究设计的科学性与合理性、产品整体注册申报策略以及乐城先行区RWE与其他临床证据的整合进行专题讨论，就研究方案的关键要素和开展真实世界研究的可行性达成共识。

（2）咨询会议：对研究开展过程中针对遇到的复杂性技术问题进行沟通交流。

（3）注册申报前会议：在研究完成后、提交正式注册申请前，就产品真实世界研究结果以及注册申报资料完整性等进行全面沟通。

鼓励申请人在关键节点主动申请沟通会议。

2.沟通流程

申请人向海南省药品监督管理局提交沟通会议申请及相关资料，海南省药品监督管理局负责对申请材料进行形式审查，并进行产品已有境外临床试验数据采纳价值评估，协调组织沟通交流会议，必要时可联合国家药监局药品审评中心或国家药监局医疗器械技术审评中心提供技术指导，沟通交流内容形成会议纪要，作为真研后续工作的依据。

3.退出沟通辅导的情形

真实世界研究开展过程中，有以下情形的应当退出沟通辅导：

（1）申请人主动申请退出的；

（2）未按照计划推进项目的；

（3）研究行为存在严重违规，或研究数据不真实的；

（4）药品监管机构认为应当退出的其他情形。

（二）境外临床试验数据的采信评估

1.适用场景

申请人应当科学、规范地评估境外临床试验数据支持特许药械进口注册的价值，以便更好地设计并发挥乐城先行区RWE对境内外临床试验数据的补充或强化作用，共同支持产品注册决策。

2.采信评估框架

海南省药品监督管理局将基于《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》《接受药品境外临床试验数据技术指导原则》要求，从定性评估和定量指标两个维度，对境外临床试验进行综合评估。申请人应在申请开展方案专题会议前参照本框架进行系统性自我评估。

（1）定性评估

定性评估是采信评估的基础，重点考察境外临床试验是否符合国内药械监管法规的基本要求。

①试验数据完整性：境外临床试验资料应至少包括：临床试验方案、伦理意见、临床试验报告等证明产品有效性和安全性资料，试验报告应包含对完整临床试验数据的分析及结论。用于药品注册申请还应包括生物药剂学数据和临床药理学数据。

②试验设计与执行质量：评估境外临床试验设计是否符合我国《药物临床试验质量管理规范》或《医疗器械临床试验质量管理规范》基本要求，试验实施情况与结果是否达到试验目的及设定的评价指标。

③伦理与合规性：评估是否遵循《世界医学大会赫尔辛基宣言》确定的伦理准则，是否符合ICH-GCP或临床试验开展所在国家（地区）的伦理、法律、法规所制定的规范和标准，是否具有完整的伦理批件、知情同意书等。

④种族差异性：评估产品境外临床试验是否遵循ICH 关于接受国外临床资料的种族影响因素（E5）要求，境外试验与我国试验条件的差异是否对试验数据及我国预期使用人群产生相关影响，境外受试人群数据是否可外推至我国使用人群。

（2）定量指标考量

定量指标是评估境外临床试验数据质量与结论稳健性的客观参考，不作为硬性门槛，而是综合评估的重要组成部分。申请人应在自评估报告中说明境外临床研究方案设定的相关目标，并在报告中说明其达成情况。

①样本量：明确境外试验总样本量、样本量计算方式及受试人群分布情况，样本量是否足以支持预设的统计推断。

②预设界值：试验结果是否达到预设的优效/非劣效/等效界值或其他预设的有关界值。

③数据质量：评估该数据质量是否满足已发布的药品或医疗器械指导原则对数据质量评估的基本要求，且关键变量（如主要疗效终点、关键安全性终点、重要协变量）的缺失率是否控制在试验方案要求内。

④评价指标：试验主要终点指标、次要终点指标的定义是否完整、定义清晰、客观、可量化、可重复测量等。

⑤关键变量：试验是否明确基线变量和重要协变量，以及它们的度量单位和观测时间等。

⑥亚裔人群：描述该试验数据亚裔样本量、占比、基线特征，亚裔或东亚亚组分层分析结果，明确亚裔或东亚亚组治疗效应值、置信区间及与整体人群交互作用P值等，评价数据外推至中国人群是否科学合理。

（3）证据采纳价值评估

在开展真研品种沟通交流前，申请人应提交境外临床试验数据自评估报告，海南省药品监督管理局基于“整体证据链”完整原则对拟申请沟通辅导的真研品种已有境外临床数据进行证据采纳价值综合判断。其境外临床试验数据采信价值评估一般分为以下几个层级：

1.高采纳价值：产品评价路径合理，研究设计严谨，数据质量高，能够有力补充或印证关键临床问题，对注册决策具有显著的支持作用。

2.中采纳价值：产品评价路径基本合理，研究设计合理，数据质量良好，能够为审评决策提供有价值的支持信息，但需结合其他证据综合判断。

3.低采纳价值：产品评价路径不合理，研究设计存在一定局限性，其结论可作为探索性参考信息，但对审评决策的支持作用有限。

（三）真研产品注册申报

应用乐城先行区RWE支持进口药械注册的，申报资料应在国家药监局规定的通用技术文档或药械注册申报资料框架下，至少包含以下乐城先行区RWS专项内容：

1.资质证明文件：乐城先行区特许进口使用批准文件；与国家药品监督管理局药品审评中心或国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心就乐城先行区RWS开展的沟通情况与记录（如有）。

2.真实世界研究资料：真实世界研究方案，包括最终版及所有修订历史；研究者手册（如适用）；伦理审查与受试者保护文件，包括但不限于伦理委员会批件（初始审查、所有修正案审查及最终审查）、知情同意书、伦理审查年度定期进展报告及严重不良事件报告、伦理委员会对关键伦理问题的书面审查意见摘要；数据跨境传输合规方案（如适用）；统计分析计划最终版及所有修订历史；真实世界研究报告；原始数据集、分析数据集及相应的数据说明文件；其他支持性文件，如数据字典、编码词典等。

此外，数据管理、治理计划：详述数据来源、治理流程、质量控制措施；数据管理、治理报告；真实世界证据质量自评估报告；源数据核查报告，证明数据真实、准确、完整的核查记录；研究培训记录等涉及真实世界研究相关的数据管理和质量控制的过程性文件，仅用于申请人自我评估，不在注册申报资料中递交。申请人针对上述资料应当形成相关文件并对真实世界研究的真实性、合规性负责，由海南省药品监督管理局不定期进行监督评估，供真实世界研究的核查使用。

四、真实世界研究要求

（一）研究设计

申请人应在研究开始前，制定详细的乐城先行区RWS方案。方案应至少包括：明确的研究背景、目的和需解决的临床问题；产品既有研究结果与结论；研究设计方法；清晰的诊断标准、研究人群入选与排除标准；合理的对照选择（如适用）及偏倚控制措施；明确的数据来源、收集范围、变量及标准化的数据采集模板；预先设定的主要和次要终点指标及定义；重要的协变量；清晰的研究假设；统计分析的基本原则，主要、次要终点指标的统计分析方法；亚组分析方法；敏感性分析方法。

（二）数据管理、治理与质量

高质量RWD是产生高质量RWE的关键，数据管理、治理及质量控制措施至关重要，重点需关注以下内容：

1.明确数据来源：因乐城先行区特殊的诊疗过程，RWD主要包括三个部分，即就诊前当地医疗机构数据、乐城先行区特许药械使用数据、当地医疗机构随访数据，部分研究还包括外部对照数据。数据来源应可追溯、可验证，并被药品监管机构核查。

2.数据管理、治理计划：应提前制定数据管理、治理计划，建立完善的数据管理、治理流程，包括数据清洗、逻辑核查、缺失值处理、变量衍生等，所有处理步骤均应记录在案，确保数据处理的透明度和可重复性。

3.数据的适用性评价：乐城先行区RWD的适用性评价包括可靠性和相关性，相关定义详见国家药监局发布的技术指导原则。

4.数据标准化：递交的数据建议采用国内或国际公认的数据标准（如CDISC等）进行数据整理和转换，确保数据的规范性和一致性。

（三）统计分析

应提前制定详细的统计分析计划，统计分析应严格遵循预先批准的统计分析计划进行，充分探讨研究中可能存在的偏倚、混杂因素及其对结果的影响，研究过程中产生的偏倚需在研究报告中进行合理解释，并进行敏感性分析，以评估研究结果的稳健性。

（四）数据质量评估

为确保提交的乐城先行区RWE足以支持审评决策，申请人应至少从以下维度对乐城先行区RWE进行系统性自我评估，并在申报资料中提供详尽的评估报告。

1.研究相关性与适用性

评估乐城先行区RWE是否与拟解决的注册审评问题高度相关，且其研究结果能够外推至目标人群。

（1）人群适用性：评估研究人群在人口统计学特征、疾病分期、合并症、治疗背景等方面与申报药械产品适用目标患者人群的相似性。

（2）临床用途一致性：评估产品的使用方式（如剂量、适应症、适用范围、使用流程等）是否与预期的临床实际使用相符。

（3）对照合理性（如适用）：评估所选对照组（历史或外部）在基线特征、诊疗背景等方面的可比性，除单臂研究的历史对照外，观察性研究对照的选择应与治疗组同时期。

（4）评价指标关联性：评估研究采用的评价指标是否具有临床意义，并与产品预期获益和实际临床疗效终点一致。

2.数据可靠性与完整性

评估乐城先行区RWD的来源、管理、治理和分析过程是否科学、严谨，足以支撑研究结论的可靠性。

（1）数据来源：评估采集数据来源的可追溯性及准确性；数据采集流程是否能最大程度减少信息偏倚。

（2）数据管理、治理：评估数据标准化、清洗、核查等治理过程是否透明、规范，且有完整记录；关键变量（如终点事件、协变量）的缺失率是否在可接受范围内，处理方法是否合理。

（3）研究设计：评估研究设计（尤其是观察性研究）是否能有效控制已知和潜在的混杂偏倚、选择偏倚；所采用的统计方法（如倾向性评分、工具变量等）是否适用，前提假设是否得到满足。

（4）统计分析：评估统计分析计划是否预先规定且科学严谨。分析过程是否遵循统计分析计划，是否制定控制偏倚的有效措施；是否进行了充分的敏感性分析和/或亚组分析以检验研究结果的稳健性。

3.证据强度评价

评估乐城先行区RWE在特定注册场景下，其证据强度是否足以支持所申请的审评结论。

（1）整体考量：评估乐城先行区RWE是否与产品的非临床数据、境外临床试验数据等其他证据进行整合，形成完整的证据链；评估乐城先行区RWE是否与其在注册申报中定位的证据等级相适配，如作为补充证据或关键性证据的充分性。

（2）获益与风险评估：评估乐城先行区RWE是否清晰地展示产品获益，并充分揭示其潜在风险，为产品整体的获益与风险评估提供决定性信息。

（五）伦理审查与受试者保护

伦理审查必须是独立的、持续的，确保研究全过程符合伦理要求。研究应遵循科学、伦理和法律法规要求，在《赫尔辛基宣言》《涉及人的健康相关研究国际伦理指南》等基础上，建立完善的伦理审查与受试者保护体系。伦理委员会应至少依据以下要求进行审查，申请人需在申报资料中提供符合这些标准的证明文件。

1.科学与社会价值标准

研究应建立在其科学严谨性和社会价值之上。伦理委员会应评估：

（1）研究设计合理性：研究问题明确，研究设计能够有效回答研究问题，符合国际公认的科学原则。

（2）社会价值显著性：研究旨在解决重要的公共卫生问题或临床需求，其成果能为患者带来明确的健康获益。

2.临床使用风险评估

必须系统性地识别、评估、最小化和管理研究可能对受试者个体和社会带来的风险。

（1）风险识别与最小化：必须全面识别潜在风险，特别是隐私泄露、数据滥用等RWS特有风险。

（2）风险获益比：需对研究风险获益比是否可接受进行审查，研究是否遵循《赫尔辛基宣言》的核心原则。

3.受试者选择

确保受试者的选择和招募过程公平公正，避免对特定群体（尤其是弱势群体）的不当负担。

（1）入排标准科学性：研究入选和排除标准需基于科学理由和疾病特征。

（2）弱势群体保护：研究涉及弱势群体，需提供额外的、强化的伦理保护措施。

4.知情同意

确保受试者在充分知情的基础上，自愿作出参与研究的决定。

（1）信息充分性：提供给受试者的信息需完整、准确、无误导，并使用受试者能理解的语言。

（2）理解与自愿：需给予受试者充分的考虑时间，研究者应确认其真正理解，并明确告知其有权在任何阶段无条件退出研究。

（3）数据主体权利：在知情同意书中，应明确告知受试者依法所享有的数据主体权利。

5.隐私与数据安全

（1）研究应遵守中国法律法规，建立并执行严格的数据治理和安全计划，保护受试者权益。

（2）研究应采用业界公认的技术和管理措施保障数据全生命周期的安全。

（3）乐城先行区RWD原则上不允许跨境传输，特殊原因涉及数据跨境传输，必须严格遵守中国关于数据出境的安全评估规定，并获得受试者的明确授权。

五、定义

真实世界数据（RWD）：指来源于传统临床试验以外的，反映患者健康状况、医疗服务及结局的各种数据。

真实世界研究（RWS）：指系统性地收集和分析RWD，以产生关于医疗产品使用及潜在获益-风险的临床证据的研究过程。

真实世界证据（RWE）：指通过高质量、规范化的RWS分析获得的，可用于特许药械审评决策的临床证据。

特许药械产品：指经乐城先行区“先行先试”政策批准进口使用的，尚未在中国正式获批注册的临床急需药械产品。

 

附件：

1.沟通交流会议申请表

2.真实世界研究方案（编写指南）

3.真实世界研究报告（撰写指南）

4.真实世界证据质量自评估报告（撰写提纲）

 

 

 

 

 

 

 

附件1

沟通交流会议申请表

 

项目名称
申请人名称
联系人及联系方式
申请会议类型	□ 方案专题会议 □ 咨询会议 □ 注册申报前会议
拟讨论的核心问题（请逐条列出，并说明背景）	1. 2. 3.
建议会议议程
建议参会人员
提交的资料清单
申请人（盖章）
日期

 

附件2

真实世界研究方案（编写指南）

 

1. 方案摘要

以表格形式摘录研究方案的重点内容，主要内容包括：方案标题、研究背景、研究目的、研究假设、整体设计、研究人群、治疗或干预、研究终点、基线变量与重要协变量、安全性指标、观察期与观测时间点、数据来源、数据治理或数据管理、样本量及其确定依据、统计分析、偏倚控制等。

2. 研究背景

产品信息及境外上市情况、国内外研究的现状和意义、本研究的定位及选择真实世界研究路径的主要依据。

3.研究目的

简要阐述本研究计划回答的临床科学问题，明确主要目的和次要目的（如果有），也可包括探索性目的。

4. 研究假设或研究问题

5.整体设计

简述研究的整体设计（如：多中心/单中心、观察性/干预性、单臂/多臂、回顾性/前瞻性队列研究等）

6.研究人群（入选/排除标准）

7.治疗或干预

明确治疗组的定义，包括具体治疗方法

8.研究终点

包括有效性研究终点、安全性终点及探索性终点（如有）

9.基线变量及重要协变量

10.观察期及时间点

11.数据管理、治理计划

12.偏倚来源与控制措施

13.统计分析计划

样本量估计、数据集定义、缺失数据处理、描述性统计分析、异质性分析、主分析、敏感性分析和亚组分析、定量偏倚分析、安全性分析

14. 伦理

伦理委员会信息及批件、知情同意流程与模板等

15.质量控制

16.组织实施计划

 

附件3

真实世界研究报告（撰写指南）

 

1. 标题页

2. 目录

3. 摘要

4. 前言

药械产品基本信息，研究背景、目的与意义，研究地点与时间

5. 研究方法

5.1 研究设计与概述

5.2 研究对象：入选、排除、随访情况

5.3 干预措施与对照：详细描述产品使用情况

5.4 数据来源与治理：详细描述数据来源、治理流程、质量控制、数据脱敏与去标识化方法

5.5 研究终点：定义、测量方法、数据来源

5.6 统计分析：分析人群、方法、软件、统计分析计划偏离及处理说明

5.7 伦理：伦理审查情况、知情同意

6. 研究结果

受试者流程图、基线特征、有效性结果、安全性结果、

敏感性与亚组分析结果

7. 讨论

7.1对主要结果的总结与解释

7.2 研究局限性分析：深入讨论偏倚控制、混杂因素、数据局限性、研究外推性等问题

7.3与其他研究的比较

7.4临床意义

8. 结论

9. 参考文献

10. 附录

统计分析计划、数据字典、伦理批件等重要文件

 

附件4

 

真实世界证据质量自评估报告（撰写提纲）

 

1. 摘要

2. 评估概述

评估目的、范围、依据

3. 相关性与适用性评估

3.1 人群适用性分析

3.2 干预措施一致性分析

3.3 对照合理性分析

3.4 结局指标关联性分析

3.5 相关性与适用性综合结论

4. 可靠性与完整性评估

4.1 数据来源可靠性分析

4.2 数据治理规范性分析

4.3 研究设计稳健性分析

4.4 统计分析合理性分析

4.5 可靠性与完整性综合结论

5. 透明度与可重复性评估

5.1 方案与报告透明度分析

5.2 研究局限性披露充分性

5.3 数据与分析可及性说明

5.4 透明度与可重复性综合结论

6. 充分性评估

6.1 整体证据链考量

6.2 获益风险评估

6.3 决策场景适用性分析

6.4 充分性综合结论

7. 总体结论与建议